激厉士气，曹仁见状便撤退。

建安十六年211年曹操西征关中，曹仁为安西将军，总督诸将拒守潼关，在渭南大破以马超、韩遂为首的关中十部诸侯。其时河间苏伯、田银反，曹仁遂行骁骑将军，都督七支大军讨破田银等众。曹操复以曹仁行征南将军，假节，屯旅樊城，担当镇守荆州之重任。

建安二十二年217年，曹仁与夏侯惇、张辽居屯巢。

建安二十三年218年，鄢陵侯曹彰北征乌丸之时，其兄曹丕致书训诫曹彰说“为将者要奉公守法，不是应该像征南将军指曹仁一样吗”

建安二十四年219年，宛城有侯音反叛，抄掠附近郡县的百姓数千人，曹仁带军攻破叛军，斩了侯音，又回师樊城，被任命为征南将军。

后来关羽进攻樊城，当时汉水暴涨外溢，于禁等七支持军尽遭淹没，于禁更向关羽投降。曹仁率数千名士兵据守樊城，水几乎淹了整个城池。关羽乘船攻城，围了好几层，城里与外断了音信，粮食也所剩无几，但援兵尚未赶到。曹仁激励将士们的勇气，表示了誓死守城的决心，将士们被他的精神所感动，都一心守城。不久，徐晃带援兵赶到时，大水也渐渐消退了，徐晃从外围向关羽进攻，曹仁得以突围，终于击退关羽。

延康元年220年，曹丕即位魏王，拜曹仁为车骑将军，统率荆、扬、益州军事，进封陈侯，增邑二千，并前总数三千五百户，后还屯宛城。孙权派将领陈邵占据襄阳，曹仁奉旨讨伐，与徐晃大败陈邵，入主襄阳，派将军高迁等徙汉水之南的未开化之民到汉水之北。

黄初二年221年，曹丕拜曹仁为大将军。又诏使曹仁讨斩叛将郑甘，移屯临颍，迁大司马，总督诸军据守乌江，还屯于合肥。

黄初四年223年逝世，时年五十六岁13，谥为忠侯。

青龙元年233年五月壬申日，曹仁与夏侯惇、程昱因功而受到曹叡在曹操庙庭祭祀的礼遇。

历任官职别部司马行厉锋校尉、广阳太守、行征南将军、行安西将军、行骁骑将军、行征南将军假节、征南将军、车骑将军都督荆扬益州诸军事、大将军、大司马。